中国科学院上海药物研究所研究员刁星星课题组、陈浩课题组，应用放射性标志技能，乐成合成[14C]ARV-110作为PROTACs（卵白水解靶向嵌合体）的代表性模子化合物，并展现了PROTACs于口服生物哄骗度较低的环境下，依然可以或许揭示出精良的特同性以及生物活性。相干研究揭晓在《药物化学杂志》，并获选封面文章。

图片由科研团队提供

PROTAC是一种立异的药物设计计谋，哄骗细胞内的泛素-卵白酶系统统来特同性地降解方针卵白质。但PROTAC于现实运用中仍面对应战，例如PROTAC份子的高份子量、低消融性以及低渗入性可能会影响其口服生物哄骗度，进而致使药代动力学特征的变异。

研究团队对于ARV-110这一PROTAC药物于年夜鼠体内的药代动力学举行了体系性研究。

生物哄骗度研究注解，高脂饮食可能经由过程刺激胰腺以及胆汁的排泄，增长胆汁酸离子的外貌活性作用，从而提高脂溶性药物的消融度以及接收率。

于医治试验中，证明了ARV-110的高特同性催化药效，并进一步验证了PROTAC药物的药效与其药代动力学特征不间接相干的怪异机制。

构造靶向性阐发则证实了ARV-110于皮下前列腺肿瘤中的特同性漫衍，且药物于肿瘤中的断根速率慢在全身轮回，注解延伸药物袒露时间有益在连续按捺肿瘤生长。

代谢路子剖析成果显示，ARV-110的重要代谢路子是酰胺水解，且此历程不需要代谢酶的催化。这一发明对于在理解具备戊二酰亚胺官能团药物的不变性以及手性翻转威力，具备主要意思。

该研究应战了传统不雅念，展现了PROTAC药物怪异的事务驱动以及催化作用模式，其成果为开发新型口服PROTAC药物、提高口服接收率方面提供了名贵见解；对于在卵白质合成周期较长的靶点，单次给药无望实现持久疗效，从而延伸给药距离。同时，研究为药物设计以及开发斥地了新的视线，注解纵然生物哄骗度不是最优，药物依然可以阐扬精彩的医治效果。

相干论文信息：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01104